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化學所在理論計算預測雙核鐵酶活性中間體結構
和相關反應機制方面取得系列進展

文章來源:化學研究所   發布時間:2019-03-27  【字號:     】  

  一氧化氮分子(NO)和氧分子(O2),是自然界中最重要的兩種雙原子自由基分子。在生物體內,NO分子是重要的信號分子,在平滑肌血管舒張、神經信號傳遞、血小板解聚、微生物感染免疫反應等方面,發揮著重要的生理作用。在自然界生物體中廣泛存在著雙核鐵酶,其活性中心含有兩個鐵位點。雙核鐵酶不僅能參與O2分子的活化,而且可以活化NO分子。黃素雙核鐵蛋白(FDP)就是活化NO的雙核鐵酶(圖1),并使其還原為N2O。人體免疫系統為了對抗微生物和病菌,可以產生具有殺滅微生物和病菌功能的高濃度NO,而作為對抗,致病菌所產生的黃素雙核鐵蛋白,可催化還原NO,從而導致感染的發生。因此,研究黃素雙核鐵蛋白催化NO還原反應的機制,對控制微生物感染具有重要意義。

  在國家自然科學基金委和中國科學院化學研究所理論計算化學平臺項目的支持下,化學所光化學重點實驗室研究員陳輝團隊,在理論計算預測雙核鐵酶活性中間體結構及其反應機制研究方面取得系列進展。雙核鐵酶活化O2/NO的活性中間體結構,是揭示其自由基小分子活化機制的鑰匙。然而,由于這些瞬態中間體的高活性和不穩定性,用傳統的X-ray單晶衍射方法獲取其結構是非常困難的。因此,如何通過其它方法預測雙核鐵酶含O2/NO瞬態活性中間體的結構,成為當前制約其O2/NO活化機制和酶催化反應機制研究的瓶頸問題。在前期工作中,針對這一難題陳輝團隊發展了結合57Fe穆斯堡爾譜模擬的多尺度QM/MM方法,發現理論計算模擬可以給出中間體的結構信息,并成功運用于雙鐵芳胺加氧酶AurFCmlI (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13038-13046),以及藍藻醛去甲酰化加氧cADO (J. Phys. Chem. Lett. 2016, 7, 4427-4432)的含氧瞬態活性中間體結構預測和機制研究中。然而,對于含有NO的雙核鐵酶瞬態活性中間體,該方法的有效性還有待確定。

  最近,針對黃素雙核鐵蛋白Tm FDP,利用多尺度QM/MM模擬結合57Fe穆斯堡爾譜模擬,陳輝團隊首次揭示了黃素雙核鐵蛋白中關鍵的雙亞硝基中間體的第二配位層效應,及其對NO還原的重要影(2),成功解決了領域中兩個重要的機制難題。該工作有三個重要發現:(1)從雙亞硝基中間體出發的N-N直接偶聯,是Tm FDPNO還原更合理的第一步反應機制;(2) Tm FDP中酪氨酸殘基Tyr197的第二配位層效應,是一種對NO還原反應有特定選擇性的穩定化作用;(3NO還原過程中外部電子的注入,并不會對提高反應速率有幫助。該工作表明,QM/MM 57Fe穆斯堡爾譜模擬不僅對O2活化瞬態中間體結構,而且對NO分子活化瞬態中間體結構,不僅對第一配位層結構,而且對第二配位層結構,都能給出有用的信息,這為這種理論計算模擬方法在雙核鐵酶體系中更廣泛的應用,奠定了基礎。相關結果發表于Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3795-3799

 

1 黃素雙核鐵蛋白Tm FDP活性中心第一與第二配位層結構

2 理論計算預測得到的雙核鐵蛋白Tm FDPNO活性中間體結構、第二配位層效應及其NO還原反應機制




(責任編輯:葉瑞優)

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